MINI REVIEW
Den Outpost géint Kriibs: universell Kriibs nëmmen Markéierer
Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5
1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, China;2 Department of General Surgery, den Éischte verbonne Spidol vun der Harbin Medical University, Harbin 150001, China;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, China;4 Leit d'Spidol vun Ningxia Hui Autonom Regioun, Ningxia Medical University, Yinchuan 750002, China;5Shanghai Public Health Clinical Center & Department of General Surgery, Huashan Hospital & Cancer Metastasis Institute & Laboratory of RNA Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China
ABSTRAKT
Kriibs ass déi féierend Doudesursaach weltwäit.Fréi Erkennung vu Kriibs kann d'Mortalitéit vun all Zorte vu Kriibs reduzéieren;awer, effikass fréi-Detektioun Biomarker feelen fir déi meescht Zorte vu Kriibs.DNA Methylatioun war ëmmer e wichtegt Zil vun Interessi well DNA Methylatioun normalerweis geschitt virun aner detektéierbar genetesch Verännerungen.Wärend d'gemeinsame Feature vu Kriibs ënnersicht mat engem Roman Guide Positionéierungssequenzéierung fir DNA Methylatioun, sinn eng Serie vun universellen Kriibs nëmmen Marker (UCOMs) als staark Kandidate fir effektiv a korrekt fréizäiteg Kriibs entstanen.Wärend de klineschen Wäert vun den aktuellen Kriibsbiomarker duerch geréng Sensibilitéit an /oder geréng Spezifizitéit reduzéiert gëtt, suergen déi eenzegaarteg Charakteristike vun UCOMs klinesch sënnvoll Resultater.D'Validatioun vum klineschen Potenzial vun UCOMs an Lungen, Gebärmutterhals-, Endometrium- an Urothelialkriibs ënnerstëtzt weider d'Applikatioun vun UCOMs a verschidde Kriibsarten a verschidde klinesch Szenarien.Tatsächlech sinn d'Uwendungen vun UCOMs momentan ënner aktiv Enquête mat weiderer Evaluatioun an der fréicher Erkennung vu Kriibs, Hëllefsdiagnostik, Behandlungseffizienz a Widderhuelungsiwwerwaachung.D'molekulare Mechanismen duerch déi UCOMs Cancers entdecken sinn déi nächst wichteg Themen déi ënnersicht ginn.D'Applikatioun vun UCOMs an real-Welt Szenarie erfuerdert och Ëmsetzung a Verfeinerung.
SCHLECHTWÖRDER
Kriibs Detektioun;Kriibs Duerchmusterung;DNA Methylatioun;Kriibs Epigenetik;Kriibs Biomarker
Firwat brauche mir dréngend nei biomarker?
Nom Kampf géint Kriibs fir méi wéi engem Joerhonnert, ass Kriibs nach ëmmer déi fatalst biologesch Bedrohung fir d'Mënschheet.Kriibs bleift e weltwäit Gesondheetsprobleem mat 19,3 Milliounen nei Fäll a bal 10 Milliounen Doudesfäll geschat am Joer 20201. Am Joer 2020 goufen eng geschätzte 4,6 Millioune nei Fäll vu Kriibs a China diagnostizéiert, déi 23,7% vun neie Kriibsfäll weltwäit no GLOBOCAN1 ausmaachen.Ausserdeem goufen ongeféier 3 Milliounen Doudesfäll u Kriibs a China am Joer 2020 zougeschriwwen, wat 30% vun de weltwäiten Kriibsrelatéierten Doudesfäll waren1.Dës Statistike weisen datt China als éischt an der Heefegkeet an der Mortalitéitsquote vu Kriibs rangéiert.Ausserdeem ass de 5-Joer Kriibs Iwwerliewe Taux 40.5%, wat 1.5 Mol méi niddereg ass wéi de 5-Joer Iwwerliewe Taux an den USA2,3.Déi relativ niddereg Iwwerliewe a méi héich Mortalitéitsraten a China wéi a Länner mat méi héije Mënschentwécklungsindexe suggeréieren datt eng effizient a kosteneffizient Kriibspräventioun an Iwwerwaachungssystem dréngend néideg ass.Fréi Detektioun vu Kriibs ass ee vun de kriteschsten Elementer an engem Gesondheetssystem.Fréi Erkennung vu Kriibs kann d'Prognose an d'Iwwerliewe op eng fréi Stuf a bal all Kriibsarten verbesseren4.Erfollegräich Screeningstrategien hunn zu engem bedeitende Réckgang vun der Heefegkeet an der Mortalitéitsraten vun Gebärmutterhals-, Broscht-, Kolorektal- a Prostatakarque gefouert.
Fir eng fréi Detektioun vu Kriibs z'erreechen ass awer keng einfach Aufgab.D'Biologie an d'Prognose vu fréie Kriibs z'ënnersichen, zouverlässeg fréi Detektioun Biomarker z'identifizéieren an ze validéieren, an zougänglech a korrekt fréi Detektiounstechnologien z'entwéckelen waren ëmmer déi gréissten Hindernisser am Prozess4.Genau Erkennung vu Kriibs kann gutt vu bösartigen Läsionen ënnerscheeden, wat hëlleft onnéideg Prozeduren ze vermeiden a weider Krankheetsmanagement erliichtert.Aktuell fréi Detektiounsstrategien enthalen Endoskop-baséiert Biopsien, medizinesch Imaging, Zytologie, Immunoassays, a Biomarker Tester5-7.Sinn opdrénglech an deier, Endoskop-baséiert Biopsien droen eng uerdentlech schwéier Belaaschtung als eng grouss medizinesch Prozedur déi op professionnellt Personal vertrauen.Wéi Zytologie hänke béid Screeningmethoden vu medizinesche Fachleit of a baséieren op perséinlecht Uerteel mat enger Leeschtung déi wäit vun ideal ass8.Am Géigesaz, Immunoassays sinn héich ongenau, wéinst den héije falsch-positiven Tariffer.Medizinesch Imaging, als Screening Taktik, erfuerdert deier Ausrüstung a spezialiséiert Techniker.Dofir ass medizinesch Imaging extrem limitéiert wéinst der gerénger Accessibilitéit.Aus all dëse Grënn schéngen Biomarker eng besser Optioun ze sinn fir déi fréi Detektioun vu Kriibs.
Korrespondenz zu: Yinshan Li a Wenqiang Yu
Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn
ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 an
https://orcid.org/0000-0001-9920-1133
Kritt 22. August 2023;akzeptéiert 12. Oktober 2023;
online publizéiert 28. November 2023.
Verfügbar op www.cancerbiomed.org
©2023 Kriibs Biologie & Medezin.Creative Commons
Attributioun-NonCommercial 4.0 International Lizenz
Biomarker ginn am Moment als Proteinen kategoriséiert, DNA Mutatiounsmarker, epigenetesch Marker, chromosomal Anomalie, RNA Marker direkt vun Tumoren ofgeleet, oder Tumorfragmenter indirekt aus Kierperflëssegkeeten kritt.Proteinmarker sinn déi meescht applizéiert Biomarker bei der Kriibsscreening an der Diagnostik.Protein Biomarker, als Screening Biomarker, si limitéiert duerch d'Tendenz vu benigne Läsionen beaflosst ze ginn, wat zu Iwwerdiagnostik an Iwwerbehandlung féiert, wéi fir α-Fetoprotein a Prostata-spezifesch Antigen (PSA)9,10 gemellt gouf.RNA Marker enthalen genetesch Ausdrocksmuster an aner net-kodéierend RNA Marker. Eng Kombinatioun vun geneteschen Ausdrock RNA Markéierer kënne mat Urinproben erkannt ginn, d'Sensibilitéit vun deenen war wäit net zefriddestellend (60%) fir primär Tumoren, an d'Detektioun vun deenen kann betraff sinn vun der einfacher Degradatioun Natur vun RNA an der normaler Ëmwelt11.Genetesch an epigenetesch Marker stellen allebéid de Problem vun der Prävalenz bei Tumoren a Begrenzung vu Kriibsarten.
DNA Methylatioun ass e staarke Kandidat als fréizäiteg Erkennungsbiomarker zënter dem Feinberg am Joer 198312 mam Kriibs verbonnen ass. DNA Methylatioun Aberratiounen ginn an all Stadien vu Kriibs observéiert, sou fréi wéi de precancerous Stadium.Aberrant DNA Hypermethylatioun fënnt normalerweis op CpG Inselen an Genpromotoren statt fir Tumorsuppressoren13,14 entgéintzewierken.Studien hunn och virgeschloen datt anormal DNA Hypermethylatioun an der Upregulatioun vun Entwécklungsreegler engagéiert15.D'DNA Methylation Dall, déi allgemeng mat Entwécklungsreegler an hypermethylated Cancers assoziéiert ass, kéint den Genausdrock Modus zu engem méi stabile DNA methylation-ofhängeg Modus wiesselen an d'Verbindung ze methylated Histon H3K27me3 an assoziéiert polycomb Proteinen reduzéieren16,17.
Ënnert der grousser Zuel vu publizéierten DNA Methylatiounsmarker hunn e puer erfollegräich um Maart debutéiert;Wéi och ëmmer, déi aktuell kommerzialiséiert DNA Methylatiounsmarker an diagnostesch Panelen hunn nach ëmmer d'Potenzial vun der fréicher Erkennung vu Kriibs aus verschiddene Grënn voll opzemaachen18.Wärend meeschtens akzeptabel Leeschtung mat der Datebankinformatioun ze weisen, funktionnéieren dës Biomarker normalerweis manner ideal an der realer Welt wéinst der Tatsaach datt Echantillon dacks méi komplex sinn an net sou representativ wéi déi an den Datenbanken ausgewielt.D'nächst Generatioun-Sequenzéierung-baséiert Multi-Kriibs Methylatioun fréi Detektioun gouf gewisen datt se nëmmen 16.8% an 40.4% Sensibilitéit an der Etapp I an II Cancers hunn, respektiv19.Fréi Detektiounstester erfuerderen méi Stabilitéit a méi genee Biomarker.
Universal Cancer Only Marker (UCOM) Entdeckung mat Guide Positioning Sequencing (GPS)
Trotz Joerzéngte vu Kriibsfuerschung sinn zefriddestellend Präventioun a Behandlung net realiséiert ginn.Nei Methodologien sinn néideg fir Fuerscher z'erméiglechen Kriibs grëndlech ze evaluéieren.An de leschten 23 Joer, 6 Kriibs Markenzeeche, wéi zB evitéieren Apoptose, Tissue Invasioun & Metastasen, etc., goufen op 14 erweidert duerch Fonctiounen abegraff wéi nonmutational epigenetesch Reprogramméierung a polymorphic microbiomes20,21.Wéi méi Detailer mat Kriibs enthüllt ginn, ginn méi Perspektiven a Kriibsfuerschung agefouert.Kriibsfuerschung ass no an no an eng nei Zäit an zwou Richtungen komm (Gemeinschaft an Individualitéit).Mat der Entwécklung vun der Präzisioun Onkologie an de leschte Joeren, leet de Fokus vun der Kriibsfuerschung op eng individuell geziilte Therapie an d'Heterogenitéit vu Kriibs22.Also, kierzlech identifizéiert Kriibsbiomarker hu sech haaptsächlech op spezifesch Kriibsarten konzentréiert, sou wéi PAX6 Kraaftkriibs23 a BMP3 fir Kolorektalkriibs24.D'Performance vun dëse Biomarker spezifesch fir Kriibsarten variéiert, awer et ass ëmmer nach net méiglech fir ufälleg Individuen Screening fir all Cancers gläichzäiteg ze maachen wéinst der Begrenzung vun der biologescher Probe Acquisitioun an den héije Käschte.Et wier ideal wa mir en eenzegen, robuste Biomarker kéinte identifizéieren, deen effektiv fir all Zorte vu Kriibs an enger fréicher Stadium ass.
Fir sou en idealt Zil z'erreechen, muss e bessere Biomarkerkandidat aus der Lëscht vu potenziellen Biomarkertypen ausgewielt ginn.DNA Methylatioun Aberratiounen, ënner all geneteschen an epigeneteschen Profiler, si bekannt fir Kriibs verbonnen ze sinn a sinn e puer vun den éischten, wann net éischt, Kriibsbezunnen Abnormalitéiten déi chronologesch optrieden.D'Untersuchung vun der DNA-Methylatioun huet fréi ugefaang, awer gouf behënnert duerch de Mangel u Fuerschungsmethoden.Ënnert 28 Millioune potenziell methyléierte CpG Siten am Genom, muss eng handhabbar Zuel erkannt ginn an dem Genom ausgeriicht ginn fir Tumorigenese besser ze verstoen.Ganz Genom Bisulfit Sequencing (WGBS), déi als de Goldstandard vun der DNA Methylatioun Sequenzéierung ugesi gëtt, kann nëmmen 50% vun Cs a Kriibszellen ofdecken wéinst der Natur vun der Bisulfitbehandlung déi DNA Fragmenter brécht an d'Genom Komplexitéit reduzéiert während der Transformatioun vun Cs-zu-Ts25.Aner Methoden, wéi 450k Chips, decken nëmmen 1,6% vun der Genom Methylatioun.Baséierend op 450k Daten, huet en DNA Methylatiounserkennungspanel 35.4% Sensibilitéit fir 6 Aarte vu Stage I Cancers26.Aschränkungen vu Kriibsarten, schlecht Leeschtung, a Kaméidi generéiert duerch Detektiounsmethoden am analytesche Prozess sinn déi gréissten Hindernisser fir Pan-Kriibs Detektiounspanelen ginn.
Fir déi epigenetesch Mustere vun Zellen während Tumorigenese a Metastasen besser z'ënnersichen, hu mir en eenzegaartege GPS entwéckelt fir genombreet DNA Methylatiounserkennung, déi bis zu 96% vu CpG Siten an 0,4 Milliarde Liesungen ofdeckt25.GPS ass eng bilateral Sequenzéierungsmethod mat engem 3′ Enn vum DNA Fragment vun net-konvertéierbare Methyl-Cytosine no Bisulfitbehandlung, déi d'Ausrichtung vun der DNA Methylatiounsberechnung vum 5' Enn duerch Pair-End Sequenzen guidéiert (Figure 1)25.De Methyl-Cytosin guidéierende Strang, deen als Schablounstrang handelt, hëlleft bei der High-GC-Regioun Ausrichtung déi déi meescht verlassen Sequenzéierungsdaten an traditionelle WGBS erholen.Déi héich Ofdeckungsfunktioun vum GPS liwwert eng enorm Quantitéit un DNA Methylatiounsinformatioun, wat et eis erlaabt Kriibsmethylatiounsprofile mat enger wesentlech méi héijer Opléisung a virdru ënner-enquête Regiounen z'ënnersichen.
GPS liwwert eis e mächtegt Instrument fir d'Homogenitéit vu Kriibs z'ënnersichen, wat d'Kriibsfuerschung immens vereinfachen kann a potenziell eng universell Erklärung fir Tumorgenese a Metastasen fannen.Wärend d'Analyse vun GPS-Date vu Kriibszelllinnen, gouf en eenzegaartegt Phänomen dacks begéint.Et waren eng Zuel vu Regiounen, déi an e puer Aarte vu Kriibsproben abnormal hypermethyléiert waren.Dës onerwaart Entdeckung gouf duerno validéiert fir als UCOMs ze déngen.Méi wéi 7.000 Echantillon aus 17 Aarte vu Kriibs an der Cancer Genome Atlas (TCGA) Datebank goufen analyséiert, dorënner mir déi éischt UCOM identifizéiert, HIST1H4F, engem Histon-Zesummenhang Gen datt an all Zorte vu Kriibs hypermethylated ass27.Eng Serie vun UCOMs goufen dunn an der TCGA Datebank, der Gene Expression Omnibus (GEO) Datebank, an real-Welt klineschen Echantillon fonnt a validéiert.Vun elo un sinn HIST1H4F, PCDHGB7, a SIX6 als UCOMs fonnt a validéiert.Déi onerwaart Entdeckung vun UCOMs bitt eng mächteg Äntwert op d'Noutwendegkeet fir fréi Erkennung vu Kriibs.UCOMs bidden eng Léisung fir Single Marker Detektioun vu Multiple Cancers.
Charakteristike vun UCOMs
No der Validatioun goufen UCOMs gewisen fir véier grouss Charakteristiken ze weisen, déi UCOMs erlaben d'Effizienz vun den aktuellen Biomarker ze iwwerwannen (Dorënner 2).
Eenzegaarteg fir Malignitéit
UCOMs sinn eenzegaarteg zu kriibserreegend oder pre-kriibserreegend Läsionen a sinn net vun normalen physiologeschen Ännerungen beaflosst.E puer vun den aktuellen Kriibsbezunnen Marker, déi wäit an der fréicher Detektioun an/oder Screening applizéiert goufen, hunn zu Iwwerdiagnostik gefouert.Erhöhte PSA Niveauen, e klinesch akkreditéiert Screening-Tool, ginn och a benigne Bedéngungen festgestallt, wéi Prostatahyperplasie a Prostatitis10.D'Iwwerdiagnostik an déi resultéierend Iwwerbehandlung féieren zu enger reduzéierter Liewensqualitéit wéinst Darm-, Harn- a sexueller Komplikatiounen28.Aner Protein-baséiert a wäit benotzt Biomarker am klineschen Ëmfeld, wéi CA-125, hu keng bedeitend Virdeeler geliwwert wärend Iwwerdiagnostik an Iwwerbehandlung29.Déi héich Spezifizitéit vun UCOMs fir Malignitéiten vermeit dës Mängel.D'UCOM, PCDHGB7, ënnerscheet effizient héichwäerteg squamous intraepithelial Läsionen (HSILs) a Gebärmutterkriibs vun normale Proben a Low-grade squamous intraepithelial Läsionen (LSILs), während déi meescht aner Biomarker nëmmen Gebärmutterkriibs vun normale Proben ënnerscheeden30.Obwuel PCDHGB7 net bedeitend Differenzen tëscht normalen Endometrium an Endometriumhyperplasie erkennen, ginn bedeitend Differenzen tëscht normalen Endometrium an atypescher Hyperplasie festgestallt, an nach méi grouss Differenzen ginn tëscht normale Endometrium an Endometriumkriibs (EC) op Basis vun PCDHGB731 festgestallt.UCOMs sinn eenzegaarteg zu bösartigen Läsionen an Datenbanken a klineschen Echantillon.Vun der Perspektiv vun engem Patient reduzéieren eenzegaarteg UCOMs d'Schwell fir komplex Indikatiounen vu verschiddene schlecht performant onbestänneg Biomarker ze verstoen an déi entspriechend Angscht während der Evaluatiounsprozess.Aus der Perspektiv vum Kliniker ënnerscheeden eenzegaarteg UCOMs Malignitéiten vu benigne Läsionen, déi an der Triage vu Patienten hëllefen an onnéideg medizinesch Prozeduren an Iwwerbehandlung reduzéiert.Dofir, reduzéieren eenzegaarteg UCOMs medezinesch System Redundanz, entlaaschten System Nout, a maachen méi medezinesch Ressourcen fir déi an Nout.
Figur 1 Schema vum GPS Workflow fir DNA Methylatioun Detektioun25.Grey Linn: Input DNA Sequenz;roude Linn: DNA behandelt mat T4 DNA Polymerase, ersetzt Zytosin mat 5'-Methylcytosin am 3'Enn vum Input;blo C mat mir: methylated cytosin;blo C: onmethyléiert Zytosin;giel T: thymine25.
Alles oder näischt
UCOMs sinn nëmmen a Kriibszellen präsent a gi stabil a bal all Kriibszellen festgestallt.HIST1H4F war validéiert zu bal all entholl Zorte hypermethylated gin mee net an normal samples27.Ähnlech, PCDHGB7 an SIX6 goufen och an all entholl Echantillon hypermethylated gewise ginn awer net an normal samples30-32.Dës eenzegaarteg Charakteristik verbessert däitlech d'Performance vun UCOMs mat Respekt fir d'Limite vun der Detektioun an der Sensibilitéit.Sou wéineg wéi 2% vu Kriibszellen kënnen a Proben differenzéiert ginn, wat d'UCOMs e vill méi sensibel Biomarker mécht wéi déi meescht existent Biomarker30. Als Biomarker fir d'Detektioun vu Kolorektalkriibs benotzt, existéieren KRAS Mutatiounen nëmmen a ronn 36% vun de Kolorektalkriibsfäll, suggeréiert schlecht diagnostesch Potenzial33.Déi niddreg Prävalenz vu KRAS Mutatiounen am Kolorektalkriibs limitéiert KRAS a Kombinatioun mat anere Biomarker.Tatsächlech kann eng Kombinatioun vu Biomarker am Ufank villverspriechend schéngen, awer generéiert net ëmmer en zefriddestellend Resultat wärend vill méi grouss Kaméidi an der Detektiounsanalyse demonstréiert an normalerweis méi komplizéiert experimentell Prozeduren involvéiert.Am Géigesaz, PCDHGB7 an aner UCOMs existéieren an all Cancers.UCOMs entdecken kriibserreegend Komponenten a verschiddenen Zorte vu Kriibsproben mat der gréisster Präzisioun wärend komplexe Kaméidi-annuléierende Analyseprozesser ausrotten.Et ass net schwéier Kriibs an enger reichlecher Probe z'entdecken, awer et ass extrem Erausfuerderung Kriibs an enger klenger Probe z'entdecken.UCOMs si fäeg kleng Quantitéiten vu Kriibs z'entdecken.
Figur 2 Charakteristiken vun UCOMs.
Kriibserkennung viru pathologesch Verännerungen
UCOMs kënnen an der pre-kriibserreeger Etapp virum pathologesche Verännerungen festgestallt ginn.Als epigenetesch Biomarker geschéien UCOM Anomalien an enger fréierer Etapp wéi phänotypesch Anomalie a si sinn duerch Tumorigenese, Progressioun a Metastasen erkannt34,35.D'Sensibilitéit vun UCOM iwwer Zäit verbessert d'UCOM Leeschtung bei der Entdeckung vu fréizäiteg Kriibs a pre-kriibserreegend Läsionen.Detektioun vu fréie Kriibs baséiert op Biopsien an Zytologie ka schwéier sinn fir souguer déi erfuerene Pathologen.Eng eenzeg Biopsie, déi iwwer Kolposkopie erfaasst gouf, gouf als positiv an 60,6% vun HSIL+ Proben gemellt.Zousätzlech Biopsie sinn erfuerderlech fir verschidde Läsionen fir d'Sensibilitéit ze erhéijen36.Am Géigesaz, huet d'UCOM, PCDHGB7, eng Empfindlechkeet vun 82% fir HSIL + Proben, iwwerschratt d'Sensibilitéit vu Biopsien an déi meescht Biomarker30.De Methylatiounsmarker, FAM19A4, huet eng Sensibilitéit vun 69% fir CIN2+, wat ähnlech wéi Zytologie ass, awer kann net CIN1 vun normale Proben differenzéieren37.UCOMs goufen als vill méi sensibel fréi Detektioun Biomarker gewisen.Am Verglach mat Erfahrung-baséiert pathologists, UCOMs hunn super Detectioun Empfindlechkeet fir fréi-Etapp Cancers, déi am Tour dréit zu verbessert Kriibs hätt an Survival30.Zousätzlech bidden UCOMs eng Detektiounsplattform déi zougänglech ass fir Beräicher déi erfuerene Pathologen feelen an d'Erkennungseffizienz staark verbessert.Mat eenheetleche Prouf- an Detektiounsprozeduren, gëtt d'UCOM Detektioun stabil an einfach z'interpretéieren Resultater, déi besser e Screeningprotokoll passen, deen manner professionellt Personal a medizinesch Ressourcen erfuerdert.
Einfach z'entdecken
Aktuell Methode fir DNA Methylatiounserkennung sinn komplizéiert an Zäitopwendeg.Déi meescht vun de Methoden erfuerderen Bisulfittransformatioun, wat e Verloscht vun der Probequalitéit verursaacht a méiglecherweis onbestänneg an ongenau Resultater produzéiert.Déi schlecht Reproduktioun verursaacht duerch Bisulfitbehandlung féiert potenziell zu Duercherneen fir Dokteren a Patienten a stéiert weider mat de Suivi- an / oder Behandlungsstrategien.Dofir hu mir d'Methode vun der UCOM Detektioun weider geännert fir problematesch Bisulfitbehandlung vun de Proben ze vermeiden, d'klinesch Uwendungsanforderungen z'empfänken an d'Accessibilitéit ze verbesseren.Mir entwéckelt eng nei Method benotzt methylation-sensibel Restriktioun Enzyme kombinéiert mat real-Zäit fluorescent quantitative PCR (Me-qPCR) der methylation Status vun UCOMs bannent 3 h benotzt einfach Ëmgank Prozeduren ze quantifizéieren (Dorënner 3).Me-qPCR ka verschidde Probetypen aménagéieren, sou wéi klinesch Sammlung vu Kierperflëssegkeeten a selbst gesammelt Urinproben.Gesammelt klinesch Echantillon kënne veraarbecht ginn, gespäichert, a liicht op Detektioun weidergoen mat standardiséierter an automatiséierter DNA Extraktioun.Déi extrahéiert DNA kann dann direkt op d'Me-qPCR Plattform applizéiert ginn fir eng One-Pot Reaktioun an Ausgangsquantifikatiounsresultater.No enger einfacher Resultatanalyse mat diagnostesche Modeller, déi op spezifesch Kriibsarten ugepasst a validéiert sinn, gëtt d'Finale Bestëmmung vun UCOM Detektiounsresultater interpretéiert a presentéiert als semi-quantitative Wäert.D'Me-qPCR Plattform iwwerhëlt d'traditionell Bisulfit-Pyrosequencing an der UCOM Detektioun wärend 3 h Ofbisulfit Konversioun spuert, laut dem EZ DNA Methylation-Gold Kit Protokoll.Déi innovativ Methylatiounserkennungsplattform mécht d'UCOM Detektioun stabiler, méi genau a méi accessibel30.
Figur 3 Detektiounsprozess vun UCOMs.Prouftypen enthalen professionell geprobéiert BALF, Pap Pinsel, an / oder selbst gesammelt Urin.Den DNA Extraktiounsprozess kann op en automateschen Extraktor ënnerbruecht ginn, de Produkt vun deem direkt duerch qPCR erkannt ka ginn.
Uwendung vun UCOMs
Lungekriibs
Lungekriibs ass den zweet am meeschte diagnostizéierten an déidlechste Kriibs weltwäit, stellt 11,4% vun neie Fäll an 18,0% vun neien Doudesfäll aus1.Ënnert all Diagnosen sinn 85% net-kleng Zell Lungenkrebs (NSCLC) a 15% si kleng Zell Lungenkrebs (SCLC), deen e méi héijen Niveau vu Malignitéit huet38.Niddereg-Dosis Computertomographie (LDCT) Scannen ass déi aktuell recommandéiert Duerchmusterungsmethod fir Lungenkrebs a gouf gewisen fir fréi Detektioun ze verbesseren an d'Mortalitéit ze reduzéieren6;awer, wéinst niddereg Spezifizitéit a schlecht Accessibilitéit, huet LDCT nach als zefriddestellend Duerchmusterung Method ze déngen, wéi aner gemeinsam Kriibs lues, wéi CEA39.D'Käschten an d'Potenzial fir verpasst Diagnosen a falsch Diagnosen vun der LDCT Screening Strategie behënneren de Fortschrëtt vun der Lungenkrebs Screening Promotioun40.HIST1H4F, eng UCOM, huet enorm Potenzial als fréi Detektioun Biomarker an bronchoalveolar Flëssegket (BALF) Echantillon27.HIST1H4F ass hypermethyléiert am Lungen Adenocarcinom a Lunge Plateauzellkarzinom, mat enger Detektiounsspezifizitéit vun 96,7% a Sensibilitéit vun 87,0% (Dorënner 4A), an eng aussergewéinlech Leeschtung fir Stage I Cancers27.HIST1H4F huet eng Spezifizitéit vun 96.5% an eng Empfindlechkeet vun 85.4% fir NSCLC, respektiv 96.5% an 95.7% fir SCLC27.Zousätzlech, Echantillon vun aacht aner Zorte vu Kriibs, dorënner Bauchspaicheldrüs a colorectal Cancers, hu validéiert datt HIST1H4F an all aacht Zorte hypermethylated ass27.
Gebärmutterkriibs
Gebärmutterkriibs war de véiert am meeschte diagnostizéierte Kriibs an déi véiert Haaptursaach vu Kriibs Doudesfäll bei Fraen am Joer 2020, ausmécht 3,1% vun neie Fäll an 3,4% vu Kriibs-relatéierten Doudesfäll weltwäit1.Fir Gebärmutterkriibs bis 2030 ze eliminéieren, wéi d'WHO proposéiert, ass fréizäiteg Detektioun vu Gebärmutterkriibs eng Noutwennegkeet.Wann et an engem fréie Stadium festgestallt gëtt, erreecht de 5-Joer Iwwerliewensquote 92% mat invasive Gebärmutterkriibs41.D'American Cancer Society (ACS) Richtlinnen proposéieren zervikal Zytologie Tester, primär HPV Tester oder Cotests fir Screening42.Zervikal Zytologie ass invasiv a kann nëmmen 63,5% vun CIN2+ Fäll erkennen37.
PCDHGB7, am Géigesaz, huet vill besser gemaach mat Pap-Schmieren a vaginale Sekretiounen, a kann HSIL vun LSIL effizient an enger ultra-fréi Etapp differenzéieren.PCDHGB7 eleng huet eng Empfindlechkeet vun 100,0% an eng Spezifizitéit vun 88,7% fir Gebärmutterkriibs (Dorënner 4B), an eng 82,1% Empfindlechkeet an 88,7% Spezifizitéit fir HSIL + Echantillon30.PCDHGB7 huet och eng 90,9% Sensibilitéit an 90,4% Spezifizitéit a vaginale Sekretiounsprouwen fir Gebärmutterkriibs, déi vill méi einfach ze sammelen30.Wann kombinéiert mat dem héije Risiko (hr) HPV Test oder Thinprep Zytologie Test (TCT), huet PCDHGB7 eng erhéicht Sensibilitéit vun 95,7% a Spezifizitéit vun 96,2%, wesentlech iwwerschratt déi vum hrHPV Test (20,3%), TCT (51,2%) ), an déi zwee kombinéiert (57,8%) fir Gebärmutterkriibs30.PCDHGB7 gouf och als hypermethyléiert an 17 Aarte vu Kriibs aus der TCGA Datebank ugewisen, wat seng Eegenheet an der UCOM Famill30 beweist.
Figur 4 UCOMs goufen zu véier Zorte vu Kriibs zu grouss-Skala Medeziner Studien validéiert.A. Leeschtung vun HIST1H4F, engem UCOM, an Lungenkrebs Detektioun vun 508 Echantillon.B. Leeschtung vun PCDHGB7, engem UCOM, an cervical Kriibs Detektioun vun 844 Echantillon.C. Leeschtung vun PCDHGB7, engem UCOM, an endometrial Kriibs Detektioun vun 577 endometrial Pap an Tao Biischt Echantillon.D. Leeschtung vun SIX6, engem UCOM, an urothelial Kriibs Detektioun vun 177 Echantillon.
EC
EC ass ee vun den heefegste weibleche Fortpflanzungssystemkriibs weltwäit, mat geschätzte 4.2 Milliounen nei Fäll an 1% vu Kriibs-relatéierten Doudesfäll jäerlech1.Mat enger erfollegräicher Diagnos an enger fréicher Etapp ass EC heelbar an huet e 5-Joer Iwwerliewensquote vun 95% fir Etapp I Kriibs.Patienten, déi symptomatesch sinn, sou wéi anormal Gebärmutterblutungen, kréien periodesch klinesch Evaluatioun a maachen invasiv a schmerzhafte Biopsieprozeduren, trotz nëmmen 5% -10% schliisslech EC43 entwéckelen.Transvaginal Ultraschall, wéi déi gemeinsam Detektiounsmethod, ass héich onzouverlässeg wéinst senger Onméiglechkeet fir benign vu bösartigen Endometriumverännerungen ze differenzéieren an dem héije falsch-positiven Taux44.
E parallele Verglach vu Serum CA-125, e wäit implementéierten EC Biomarker, an PCDHGB7 gouf gemaach.Serum CA-125 hat eng Sensibilitéit vun 24.8%, wat suggeréiert datt CA-125 en inadequate Marker fir EC trotz enger Spezifizitéit vun 92.3%31 ass.PCDHGB7 Detektioun mat Pap Pinsel Echantillon huet eng Sensibilitéit vun 80,65% an eng Spezifizitéit vun 82,81% fir ECatall Stadien geliwwert, während en Tao Pinsel eng Empfindlechkeet vun 61,29% an eng Spezifizitéit vun 95,31%31 hat.De PCDHGB7 diagnostesche Modell, baséiert op Me-qPCR, huet eng Empfindlechkeet vun 98,61%, eng Spezifizitéit vu 60,5% an eng Gesamtgenauegkeet vun 85,5%, mat Pap an Tao Pinsel Echantillon (Dorënner 4C)31.
Urothelial Kriibs
Urothelial Kriibs, besteet aus Blase, Nier Becken, an Ureter Kriibs, war de siwenten am meeschte diagnostizéierte Kriibs am Joer 2020 weltwäit, verursaacht 5.2% vun neie Fäll an 3.9% vun Doudesfäll1.Urothelial Cancers, méi wéi 50% vun deenen Blasekriibs sinn, waren de véiert heefegste diagnostizéierte Kriibs an den USA am Joer 2022, ausmaachen 11,6% vun nei diagnostizéierte Fäll3.Ongeféier 75% vun der Blasekriibs ginn als net-muskelinvasiv Blasekriibs klasséiert, limitéiert op d'Schleimhaut oder d'Submucosa45.Eng Cystoskopie Biopsie ass de Goldstandard fir d'Diagnostik vun Urothelialkriibs implementéiert duerch Fluoreszenz in situ Hybridiséierung (FISH) an Zytologie Tester.FISH an Zytologie hunn eng schlecht diagnostesch Leeschtung, an d'Zystoskopie ass opdrénglech an huet den ënnerierdesche Risiko vu vermësste Mikroläsiounen, falsch interpretéiert Läsionen a potenziell eng Verbreedung oder Réckwee vu Kriibs46.D'virdrun validéieren UCOM, PCDHGB7, war och gewise ginn hypermethylated am urothelial Kriibs, mat engem Beräich ënner der Kéier vun 0,86, suggeréiert eng potentiell diagnostic capability30.Fir méi UCOMs weider ze validéieren a méi Prouftypen besser z'empfänken, gouf SIX6, e Roman UCOM, iwwerpréift an huet exzellent diagnostescht Potenzial an der fréizäiteger Erkennung vun Urothelialkriibs mat Urinproben op der Me-qPCR Plattform gewisen.SIX6 Detektioun mat Urinproben huet eng kompetitiv Empfindlechkeet vun 86,7% an enger Spezifizitéit vun 90,8% (Dorënner 4D) bewisen, wärend net-invasiv an einfach ze kréien32.D'Potenzial vu SIX6 bei Metastasen Iwwerwaachung a Behandlungseffizienz Evaluatioun ass am Moment ënner Enquête.
Zukunft an Erausfuerderungen
UCOMs hunn eng staark Leeschtung am diagnostesche Potenzial vu Multiple Cancers, awer et ass vill Aarbecht ze maachen.Mir hunn d'Lëscht vun UCOMs erweidert an hunn aktiv UCOMs a méi Aarte vu Kriibs validéiert, och déi, déi traditionell schwéier z'entdecken.Validatiounsresultater vun TCGA Datenbanken hunn d'Uwendung vun UCOMs a méi Aarte vu Kriibs a méi Situatiounen weider bestätegt.An enger virleefeg Enquête, goufen UCOMs gewise ginn robust diagnostic Potential fir cholangiocarcinomas a pancreatic adenocarcinomas ze hunn, déi bal onméiglech sinn an fréi Etapp mat aktuellen Duerchmusterung Methoden ze diagnostizéieren32,47.D'Kapazitéit fir rare Kriibs mat UCOMs z'entdecken ka mat zirkuléierend Tumor DNA (ctDNA) vun enger verbesserter flësseger Biopsie Plattform48 benotzt ginn.Eng Studie mat engem Plasma DNA-baséiert Pan-Kriibs Detektiounspanel huet eng Sensibilitéit vu 57,9% 49 geliwwert.Trotz der héijer Spezifizitéit weist d'Gesamtleeschtung datt et nach ëmmer Plaz fir Verbesserung ass.
D'eenzegaarteg Charakteristiken vun UCOMs hunn och d'Untersuchung vum UCOM Potenzial bei der Behandlungseffizienz Evaluatioun an der Widderhuelungsiwwerwaachung ënnerstëtzt.Geméiss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), ass medizinesch Imaging déi empfohlene Methodik fir Widderhuelungsmonitoréierung a Behandlungseffizienz Evaluatioun, während Tumormarker eleng fir Bewäertung50 benotzt ginn.A Wierklechkeet sinn d'Imaging Approche staark vun der Frequenz an dem Timing beaflosst, an doduerch d'Patiente méi héicht Risiko a Käschten aussetzen51,52.SIX6 gouf validéiert fir als Prediktor fir Broschtkriibs Metastasen ze déngen32.Liquid Biopsie-baséiert ctDNA Iwwerwaachung erméiglecht Echtzäit Iwwerwaachung iwwer minimal Reschterkrankheetsméint virun der radiologescher Detektioun, idealerweis verzögert a verhënnert de Réckwee-verbonne Kriibsprogressioun53.Virleefeg Resultater hindeit datt UCOMs den Niveau vun der kriibserreeger Hypermethylatioun an Echtzäit direkt no der Operatioun an der Behandlung reflektéieren32.Déi héich Sensibilitéit, déi vun UCOMs ausgestallt gëtt an d'Uwendbarkeet a multiple net-opdréngleche Probentypen erlaabt UCOMs als e präzise Widderhuelungs-Iwwerwaachungs-Biomarker ze déngen, wärend héich Patientekonformitéit behalen.
Zur selwechter Zäit ass d'ëffentlech Accessibilitéit zum Test en anert grousst Thema dat zousätzlech Effort erfuerdert.Wärend UCOM Detektiouns Zesummenaarbecht a méi Spideeler ugeholl goufen an der Hoffnung fir méi Patienten ze profitéieren, Pro bono Detektiounen an Duerchmusterunge goufen aktiv am ländleche China gemaach.UCOMs erfuerderen eng verbessert Accessibilitéit fir als machbar Screening-Tool ze qualifizéieren, besonnesch fir ënnerentwéckelt Gebidder.
Wärend d'UCOM Applikatioun Resultater a fréizäiteg Erkennung villverspriechend sinn, existéieren vill Onbekannten iwwer UCOM.Mat aktiver Exploratioun ass zousätzlech Fuerschung gerechtfäerdegt firwat UCOMs universell a Kriibs präsent sinn.Déi zugréngend epigenetesch Reguléierungsmechanismen, déi UCOMs ënnerleien, si wäerte weider Untersuchung, déi eng nei Richtung fir Kriibstherapie berechtegen.Zréck op d'Interplay tëscht Tumorhomogenitéit an Heterogenitéit, si mir interesséiert firwat UCOMs eng Ausnam zu der Majoritéit vu Kriibsbiomarker kënne sinn, déi enk mat spezifesche Kriibsarten verbonne sinn.D'Roll vun UCOM identifizéiert DNA methylation Aber- ratiounen zu tumorigenesis, entholl Werdegang, an Metastasen ass net am Prozess vun Verléierer an Zell Identitéit erëmgewielt an néideg eng grëndlech Inspektioun.En anere groussen Interessi läit am Ëmfang vun der Inkorporatioun vun der Homogenitéitseigenschaft vun UCOMs mat Tissue-eenzegaarteg Markéierer an der Hoffnung fir präzis Erkennung vu Kriibsspuren an Identifikatioun vun Tumorgewebe Originen op eng ëmgedréint Manéier z'erreechen.UCOMs kënnen ideal Tool fir Kriibs ze verhënneren, Kriibs z'entdecken, a potenziell Kriibs ze verteidegen an ze eliminéieren.
Grant Ënnerstëtzung
Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vum National Key R&D Programm vu China (Grant Nr. 2022BEG01003), der National Natural Science Foundation vu China (Grant Nr. 32270645 an 32000505), e Grant vun der Heilongjiang Provincial Health Commission (Grant Nr. , an e Grant vum Heze Science and Technology Institute (Grant Nr. 2021KJPT07).
Interessekonflikt Ausso
Wei Li ass de R&D Direkter fir Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu déngt am Wëssenschaftleche Berodungsrot vun Epiprobe.W. Yu an Epiprobe hunn Pending Patenter am Zesummenhang mat dëser Aarbecht guttgeheescht.All aner Auteuren erklären keng konkurrenzfäeg Interessen.
Auteur Contributiounen
De Projet konzipéiert an entworf: Chengchen Qian a Wenqiang Yu.
De Pabeier geschriwwen: Chengchen Qian.
Huet d'Illustratioune gemaach: Chengchen Qian.
Iwwerpréift an editéiert d'Manuskript: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li a Wenqiang Yu.
Referenzen
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Schätzunge vun
Heefegkeet a Mortalitéit weltwäit fir 36 Kriibs an 185 Länner.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.
2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Kriibsstatistiken a China an den USA, 2022: Profiler, Trends, an Determinanten.Chin MedJ (Eng.).2022;135: 584-90.
3. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A.Cancer Statistiken, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.
4. Crosby D, Bhatia S, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Fréi Detektioun vu Kriibs.Wëssenschaft.2022;375: eaay9040.
5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Strategien fir
kolorektal Kriibs Screening.Gastroenterologie.2020;158: 418-32.
6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Lungenkrebs Screening.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.
7. Bouvard V, Wentzensen N, Mackie A, Berkhof J, Brotherton J, Giorgi-Rossi P, et al.D'IARC Perspektiv op Gebärmutterkriibs Screening.N Eng Med.2021;385: 1908-18.
8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.D'Erausfuerderunge vun der Kolposkopie fir Gebärmutterkriibs Screening an LMICs a Léisunge vu kënschtlecher Intelligenz.BMC Med.2020;18: 169.
9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Zirkuléierend Biomarker an der Diagnostik a Gestioun vum hepatozelluläre Karzinom.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.
10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, Hogenhout R, CollenS, Roobol M. Serum PSA-baséiert fréizäiteg Detektioun vu Prostatakarque an Europa a weltwäit: Vergaangenheet, Present an Zukunft.Nat Rev Urol.2022;19:
562-72.
11. Holyoake A, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, Kajita Y, et al.
et al.Entwécklung vun engem Multiplex RNA Urin Test fir d'Detektioun an d'Stratifizéierung vum Iwwergangszellkarzinom vun der Blase.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.
12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylatioun ënnerscheet Genen vun e puer mënschleche Kriibs vun hiren normale Kollegen.Natur.1983;301: 89-92.
13. Ng JM, Yu J. Promoteur Hypermethylatioun vun Tumorsuppressor Genen als potenziell Biomarker am Kolorektalkriibs.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.
14. Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes an histone- Ännerung Kaarte.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.
15. Nishiyama A, Nakanishi M. Navigéiere vun der DNA Methylatiounslandschaft vu Kriibs.Trends Genet.2021;37: 1012-27.
16. Xie W, Schultz MD, Lister R, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Epigenomesch Analyse vu Multilineage Differenzéierung vu mënschlechen embryonale Stammzellen.Zell.2013;153: 1134-48.
17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Genom-breet Analysen weisen eng Roll vu Polycomb bei der Promotioun vun der Hypomethylatioun vun DNA Methylatiounsdäller.Genom Biol.2018;19: 18.
18. Koch A, Joosten SC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, Melotte V, et al.
et al.Analyse vun DNA Methylatioun am Kriibs: Location revisited.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.
19. Klein EA, Richards D, Cohn A, Tummala M, Lapham R, Cosgrove D, et al.Klinesch Validatioun vun engem geziilte Methylatioun-baséiert Multi-Kriibs fréi Detektiounstest mat engem onofhängege Validatiounsset.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.
20. Hanahan D, Weinberg RA.D'Markenzeeche vu Kriibs.Zell.2000;100:57-70.
21. Hanahan D. Hallmarks vun Kriibs: nei Dimensiounen.Kriibs Entdeckung.2022;12:31-46.
22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Präzisioun Onkologie: wien, wéi, wat, wéini a wann net?Am Soc Clin Oncol Educ Buch.2017: 160-9.
23. Liu H, Meng X, Wang J. Echtzäit quantitativ Methylatioun
Detektioun vum PAX1 Gen am Gebärmutterkriibs Screening.IntJ Gynecol Cancer.2020;30: 1488-92.
24. Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multitargetstool DNA Tester fir Darmkrebs Screening.N Eng Med.2014;370: 1287-97.
25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Guide Positionéierung
Sequencing identifizéiert aberrant DNA Methylatiounsmuster déi Zellidentitéit an Tumor-Immun Iwwerwaachungsnetzwierker änneren.Genom
Res.2019;29: 270-80.
26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Unintrusive Multi-Kriibs Detektioun duerch zirkuléierend Zellfräi DNA Methylatiounssequenzéierung (THUNDER): Entwécklung an onofhängeg Validatiounsstudien.Ann Oncol.2023;34: 486-95.
27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Histon-verbonne Genen sinn hypermethyléiert am Lungenkrebs an hypermethyléiert
HIST1H4F kéint als Pan-Kriibs Biomarker déngen.Kriibs Res.2019;79: 6101-12.
28. Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Liewensqualitéit Effekter vun der Prostata-spezifescher Antigen Screening.N Eng Med.2012;367: 595-605.
29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Klinesch Effizienz vu Kriibsscreening Biomarker Tester ugebueden als Selbstbezuelung Gesondheetsservice: eng systematesch Iwwerpréiwung.Eur J Public Health.2016;26: 498-505.
30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.
Hypermethyléiert PCDHGB7 als universellen Kriibs nëmmen Marker a seng Uwendung am fréie Gebärmutterkriibs Screening.Clin Transl Med.2021;11: e457.
31. Yuan J, Mao Z, Lu Q, Xu P, Wang C, Xu X, et al.Hypermethyléiert PCDHGB7 als Biomarker fir fréi Erkennung vun Endometriumkriibs an Endometrium Pinsel Echantillon a Gebärmutterkierper.Front Mol Biosci.2022;8: 774215.
32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Géigesäiteg
exklusiv epigenetesch Modifikatioun op SIX6 mat Hypermethylatioun fir precancerous Stadium a Metastasen Entstoe Tracing.Signal Transduct Target Ther.2022;7: 208.
33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS Mutatioun: vun undruggable zu druggable am Kriibs.Signal Transdukt Zil Ther.2021;6: 386.
34. Belinsky SA, Nikula KJ, Palmisano WA, Michels R, Saccomanno G, Gabrielson E, et al.Aberrant Methylatioun vu p16 (INK4a) ass e fréie Event am Lungenkrebs an e potenzielle Biomarker fir fréi Diagnostik.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.
35. Robertson KD.DNA Methylatioun a mënschlech Krankheet.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.
36. Wentzensen N, Walker JL, Gold MA, Smith KM, Zuna RE, et al.
Mathews C, et al.Multiple Biopsien an Detektioun vu Gebärmutterkriibs Virgänger bei Kolposkopie.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.
37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders
PJ, Steenbergen RD, et al.Methylatiounsanalyse vum FAM19A4
Gen an Gebärmutterkraaft ass héich effizient fir Gebärmutterhals z'entdecken
Karzinome a fortgeschratt CIN2/3 Läsionen.Cancer Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.
38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Lungekriibs.Lancet.2021;398: 535-54.
39. Grunnet M, Sorensen JB.Carcinoembryonal Antigen (CEA) als Tumormarker am Lungenkrebs.Lungenkrebs.2012;76: 138-43.
40. Wood DE, Kazerooni EA, Baum SL, Eapen GA, Ettinger DS, Hou L, et al.Lung Cancer Screening, Versioun 3.2018, NCCN Klinesch Praxis Richtlinnen an Onkologie.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.
41. American Cancer Society.Kriibs Fakten & Zuelen.Atlanta, GA, USA: American Cancer Society;2023 [aktualiséiert 2023 1. Mäerz;zitéiert 2023 August 22].
42. Fontham ETH, Wolf AMD, Church TR, Etzioni R, Flowers CR, et al.
Herzig A, et al.Gebärmutterkriibs Screening fir Individuen am Duerchschnëttsrisiko: 2020 Richtlinnaktualiséierung vun der American Cancer Society.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.
43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta- Analyse.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.
44. Jacobs I, Gentry-Maharaj A, Burnell M, Manchanda R, Singh N, et al.
Scharma A, et al.Sensibilitéit vum transvaginale Ultraschallscreening
fir Endometriumkriibs bei postmenopausale Fraen: eng Case-Kontrollstudie bannent der UKCTOCS Kohort.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.
45. Babjuk M, Burger M, Compérat EM, Gontero P, Mostafid AH, et al.
Palou J, et al.European Association of Urology Guidelines on Net-Muskelinvasiv Blasekriibs (TaT1 a Carcinoma In Situ) -
2019 Update.Eur Urol.2019;76: 639-57.
46. Aragon-Ching JB.Erausfuerderungen a Fortschrëtter an der Diagnostik, Biologie a Behandlung vun urothelialen Uewertrakt a Blasenkarzinome.Urol Oncol.2017;35: 462-4.
47. Rizvi S, Khan SA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.
Cholangiocarcinoma - evoluéierend Konzepter an therapeutesch Strategien.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.
48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X Liquid Biopsie an Hepatocellular
Karzinom: zirkuléierend Tumorzellen an zirkuléierend Tumor DNA.Mol Kriibs.2019;18: 114.
49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-Kriibs
zirkuléierend Tumor DNA Detektioun an iwwer 10.000 Chinese Patienten.Nat Commun.2021;12: 11.
50. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Nei Äntwertevaluatiounskriterien a festen Tumoren: iwwerschafft RECIST Richtlinn (Versioun 1.1).Eur J Kriibs.2009;45: 228-47.
51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, Bogaerts J.RECIST - Léiere vun der Vergaangenheet fir d'Zukunft ze bauen.Nat Rev Clin Oncol.
2017;14: 187-92.
52. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: Richtlinne fir Äntwertskriterien fir ze benotzen an Studien
Immuntherapie testen.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.
53. PantelK, Alix-Panabières C. Liquid Biopsie a minimale Reschterkrankheet - lescht Fortschrëtter an Implikatioune fir d'Heelung.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.
Zitéieren dësen Artikel als: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Den Auspost géint Kriibs: universal Kriibs nëmmen Markéierer.Kriibs Biol Med.2023;20: 806-815.
doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313
Post Zäit: Mee-07-2024